西班牙人鲁伊∙德∙克拉维约奉国王恩里克三世之命，于1403年在帖木尔帝国设立使馆，此乃西班牙第一次向中国接近。在帖木尔的使馆不是试图而是和帖木尔帝国建立了联系，以遏制奥斯曼帝国。同时，通过这个使馆可以更多地了解丝绸之路上，帖木尔和中国的关系，亚洲的贸易。哥伦布的航行，或许受到马可∙波罗游记中有关中国描述的影响，目的地是国泰 （西班牙黄金世纪全盛时期称中国为“国泰”）。哥伦布没找到中国，而是美洲。这片新大陆和中国架起了新的沟通之桥。通过美洲和后来侵占的菲律宾，中西两国间在商贸方面的联系得到加强。菲律宾总督莱古斯比促进了西班牙与中国、日本的贸易往来。自1571至1815年，西班牙，墨西哥，菲律宾和中国利用新航线发展了多边贸易。西班牙同明政府达成捉拿“海盗”林凤的协议，若胡安·德·萨尔克多打败了林凤，并将其交明政府，西班牙政府在菲律宾的代表就在1575年以外交使节身份到中国福建。但是，由于未能同明政府协商成功，神甫马丁·德·拉达率领的使团不能在福建开辟领地。和热衷入侵中国，并创立“东方天主教国”的西班牙人，如菲岛新总督，桑德侯爵 -- 弗朗西斯科·桑德，耶稣会士，值得提一下菲利浦二世的谨慎（他说：“应当与中国保持友好关系……” ），他不主张进军中国。

      自1580年起，西班牙和葡萄牙的王室联姻，六十年里，浩瀚疆土掌控在同一个国王手中。这样，有一段时期，虽然澳门实行葡萄牙自治管理，却属于西班牙王室。正是这些年里，澳门和马尼拉之间的贸易量增加。

      面对荷兰人在这一地区的发展，1626年西班牙驻菲岛总督路易斯∙佩雷斯∙达斯马里纳斯下令占领台湾岛，并命名为圣特利尼达德。16世纪葡萄牙的海员曾将之取名美丽岛。实际上，为避免和荷兰军队发生冲突, 西班牙的船队从台湾岛东侧上岸，抵达岛东北部，把它称为圣地亚哥角。之后，西班牙人在现今的基隆建起了港口，定名为特里尼达德。先后在基隆建造了圣萨尔瓦多城，在淡水建造了圣多明哥城。由于马尼拉和福建之间的贸易航线受到荷兰在台南的基地的威胁，西班牙产生了入侵台湾的想法。新大陆-菲律宾的贸易航线吸引了中国商人到马尼拉，菲岛和中国之间的贸易繁荣发展，因此必须避免荷兰阻碍其发展。1621年，西班牙王室和荷兰的停火协议终止。然而直到承认《明斯特协议》的独立性，两国间的关系才正常化。随着荷兰东印度公司的设立，荷兰贸易继续给西，葡贸易带来压力和威胁。这一时期，西班牙王室同荷兰的战争打到了中国南部的海域。另一方面，因西班牙多明我会修士不得经澳门的葡萄牙语区进入中国大陆，台湾则成为他们的一座桥梁。

      随着西班牙人进入台湾岛，传播福音的活动开始了，尤其是多明我会修士和耶稣会士的传教。从此，台湾岛和福建联系密切。1631年，西班牙驻菲律宾总督委派了一些西班牙人到中国福建。